BrustkrebswissenFrüherkennung & Diagnose

Zielgerichtete Therapien

Schlagwort „Targeted Therapy“ – was steckt wirklich dahinter?

Zu den gegenwärtigen Schlagwörtern in der Onkologie gehört der aus dem Englischen abgeleitete Begriff „Targeted Therapy“. Damit gemeint war ursprünglich die hoffnungsvolle Vorstellung, dass diese aus der Molekularbiologie entstandenen Behandlungsansätze gezielt nur die Abläufe in den bösartigen Zellen beeinflussen sollen, ohne dabei die gesunden Zellen zu schädigen. Das Hauptaugenmerk liegt auf der Nutzung von immer genaueren Angriffspunkten für die Behandlung.

Zu den untereinander vernetzten zellulären Abläufen gehören

  • der Abbau von Eiweiß-Stoffen (Proteinen)
  • die Vervielfältigung des Erbinformationsträgers DNA (DNA-Replikation)
  • die Weiterleitung und Verarbeitung von Signalen außerhalb der Zelle
  • die korrekte Auslieferung von Eiweiß-Stoffen an ihren Wirkungsort innerhalb der Zelle

Heute weiß man allerdings, dass diese „Biologicals“, wie solche Wirkstoffe auch genannt werden, durchaus auch Mechanismen und Ziele beeinflussen, die außerhalb der Tumorzelle vorkommen. Entsprechend anders, aber dennoch nicht unerheblich sind auch die Nebenwirkungen – im Vergleich zum „Gießkannenprinzip“ der Chemo-therapie.

Der klinische Nutzen zielgerichteter Substanzen – als Einzeltherapie (Monotherapie), kombiniert mit klassischen Chemotherapien oder in Verbindung mit anderen Biologicals ist heute unbestritten.

Bei Brustkrebs sind verschiedene Behandlungsstrategien im Kampf gegen den Tumor in den Fokus gerückt: Antikörpertherapie, Tyrosinkinase-Hemmer, PARP-Hemmer und mTOR-Kinase-Hemmer.

Antikörper-Therapie in der Brustkrebsbehandlung

Körpereigene Antikörper:

Antikörper sind eigentlich Bestandteil des körpereigenen Immunsystems: diese Abwehrzellen sind in der Lage, bestimmte Strukturen (Antigene) auf der Oberfläche von Zellen zu erkennen und daran anzudocken. Durch ihr Andocken auf der Oberfläche einer „verdächtigen“ Zelle markieren die Antikörper die Zelle und machen sie so sichtbar für so genannte Killerzellen des Immunsystems, die daraufhin die infizierten Zellen angreifen und zerstören. Die Strukturen, die die Antikörper zu solchen Alarmaktionen veranlassen, sind meistens körperfremde Bestandteile, wie etwa Abfallprodukte von Viren oder Bakterien, die eine Zelle befallen haben.

Diese intelligente Aktion unseres Immunsystems wird als ADCC („Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity”) bezeichnet, also eine Reaktion des Immunsystems, die davon abhängt, was ihm alles so an verdächtigen Strukturen im Körper präsentiert wird. Darüberhinaus können Antikörper aber auch gezielt Empfangsantennen (Rezeptoren) auf der Zelloberfläche von Zellen besetzen und damit den Dialog von Signalen innerhalb der Zelle unterbrechen oder gezielt aktivieren.

Obwohl ein gesunder Körper normalerweise keine Antikörper gegen sich selbst herstellt – außer bei sogenannten Auto-Immunkrankheiten wie etwa Rhema, wird dieser Mechanismus des Immunsystems in der Behandlung von Krebs genutzt: im Labor werden künstlich so genannte monoklonale Antikörper hergestellt, die sich gezielt gegen einzelne bekannte Empfangsantennen auf Krebszellen richten.

Therapeutische Antikörper:

Der bekannteste Antikörper im Bereich der Brustkrebsbehandlung ist Trastuzumab (Herceptin®). Er heftet sich an die Wachstumsantennen (Wachstumsrezeptoren) eines Oberflächenmerkmals der Zelle mit dem Namen HER2 (= human epidermal growth factor receptor; auch erbB2 genannt) und blockiert so gezielt die Übertragung von weiteren Wachstumssignalen dieser Art an die Brustkrebszelle. Dieser HER2-Rezeptor kommt auf den Zellen von rund 25 Prozent aller Brusttumoren deutlich zahlreicher vor als auf normalen Zellen.

Das Phänomen, dass auf Tumorzellen deutlich mehr Wachstumsrezeptoren produziert werden, als für ein normales Wachstum der Zelle nötig wäre, wird auch als „Überexpression“ bezeichnet. Diese Überexpression brauchen Krebszellen, damit sie sich schneller teilen können. Manchmal sind auch zu viele Gene des HER2-Gens vorhanden – dann spricht man von einer „Amplifikation“. Antikörper wie Trastuzumab oder auch der ebenfalls gegen HER2 gerichtete Tyrosinkinase-Hemmer Lapatinib (Tyverb®) können dieser Strategie von Tumorzellen einen Strich durch die Rechnung machen und die Übertragung von Signalen entweder an der Oberfläche oder im Inneren der Zelle stoppen.

Die Anzahl der HER2-Rezeptoren wird im Rahmen der Routinediagnostik am Tumorgewebe bestimmt. Ergibt diese, dass der Tumor eindeutig „HER2-positiv“ ist, wird eine adjuvante Therapie mit Trastuzumab empfohlen.

Ab Februar 2013 wird Trastuzumab auch als subkutane (= unter die Haut) Anwendungsform zur Verfügung stehen. Bessere Handhabung für die Patientinnen bei gleicher Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zur intravenösen Gabe erleichtert die Anwendung enorm. Weitere Informationen finden Sie hier.

Zukünftiger, neuer Behandlungsansatz

Die Wirksamkeit von Herceptin als sogenannte „Huckepack-Behandlung“ in Kombination mit dem Chemotherapiewirkstoff Emtansine wird zukünftig als Zweitlinientherapie für metastasierten Brustkrebs einsetzbar sein. Trastuzumab emtansine (T-DM1) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das die Vorteile von Trastuzumab mit der zielgerichteten Wirkung des Chemotherapeutikums verbindet. Der Chemotherapiewirkstoff Emtansine wird von Herceptin direkt in HER2-positive Krebszellen eingebracht. Die Phase III-Studie EMILIA zeigte, dass der Einsatz von T-DM1 das progressionsfreie Überleben der Patientinnen verlängert. Weitere Therapieansätze und -kombinationen werden in den laufenden Phase III-Studien MARIANNE und TH3RESA überprüft. Im November 2013 wird T-DM1 unter dem Handelsnamen KADCYLA erhältlich sein. 

Neben Trastuzumab sind folgende weitere Antikörper bei der Krebsbehandlung im Einsatz:

  • Bevacizumab (Avastin®) (für Brustkrebstherapie zugelassen)
  • Cetuximab (Erbitux®) (gegen HER1-Rezeptor gerichtet, für andere Krebsarten zugelassen)
  • Catumaxomab (Removab®) (Dreifach-Antikörper gegen krebsbedingte Wasseransammlungen in der Bauchhöhle, für Brustkrebstherapie zugelassen)
  • Denosumab (XGeva®) (stoppt ähnlich wie Bisphosphonate den Knochenabbau, zur Behandlung von Knochenmetastasen zugelassen)
  • Panitumumab (Vectibix®) (gegen HER1-Rezeptor gerichtet, für andere Krebsarten zugelassen)
  • Pertuzumab (Perjeta®) (hemmt die „Verbrüderung“ der HER2-Antenne mit der restlichen HER-Familie, in CLEOPATRA-Studie als besonders wirksam in Verbindung mit Trastuzumab erwiesen, Zulassung für Brustkrebstherapie wird erwartet)

Ergebnisse zu Herceptin in Verbindung mit einer Chemotherapie vor der Brustkrebsoperation

Professor Michael Untch berichtete auf dem 6. Europäischen Brustkrebs Congress (EBCC-6) über neue Erkenntnisse zum Brustkrebsmedikament Trastuzumab (Herceptin®). In Verbindung mit der klassischen Chemotherapie vor einer Krebsoperation werde der Brusttumor bei 45,5 Prozent der Frauen mit HER2-positivem Brustkrebs im frühen Stadium komplett zerstört.

Bei einer Standard-Chemotherapie allein werde lediglich bei 30 Prozent der betroffenen Frauen eine totale Krebs-Zerstörung erreicht. Die Ergebnisse beziehen sich auf die “GeparQuattro”-Studie, an der 435 Patientinnen mit überexprimierten, also zu stark ausgeprägten HER2-Antennen auf ihren Brustkrebszellen teilgenommen hatten.

Herceptin gleichzeitig zur Chemo oder hintereinander?

Seit Mai 2006 ist Trastuzumab (Herceptin®) als einjährige Behandlung in der
adjuvanten Brustkrebsbehandlung zugelassen. Und zwar für folgende Therapie- varianten:

  • Variante 1: beginnend und gleichzeitig mit einer Chemotherapie vor oder nach der Operation.
  • Variante 2: nach Abschluss der Chemotherapie (sequenzielle Behandlung).
  • Variante 3: in Verbindung mit einer antihormonellen Behandlung.


Neuere Erkenntnisse (Metcalfe S, Burgess C, Laking G, Evans J, et al. Trastuzumab: possible publication bias. Lancet. 2008;371:1646-8) deuten darauf hin, dass die zeitgleiche Gabe von Trastuzumab mit einer taxanhaltigen Chemotherapie möglicherweise noch wirksamer ist als eine Behandlung erst im Anschluss an eine Chemotherapie. Für die Patientin könnte dies allerdings bedeuten, dass sie zur besseren Wirkung auch mehr Nebenwirkungen in Kauf nehmen muss.

Der vorbeugende Einsatz von Trastuzumab hat die Rückfallhäufigkeit bei HER2-positivem Brustkrebs um 45 – 50 Prozent gesenkt und die Sterblichkeit um rund 30 Prozent vermindert. Diese Ergebnisse wurden in fünf Studien mit insgesamt 14.000 Frauen unabhängig voneinander gezeigt.

Der Einsatz von Trastuzumab wurde seit der 12. St. Gallen-Konferenz (März 2011) auch auf kleine HER2-abhängige Brustkrebsvarianten (Durchmesser 5-10 mm) als adjuvante Behandlung ausgedehnt.

In der NOAH-Studie (NeOAdjuvant Herceptin) konnte gezeigt werden, dass auch bei einer neoadjuvanten Chemotherapie, also der Chemo vor der OP, die Zugabe von Trastuzumab die Gesamtansprechrate und die Anzahl der Fälle, bei denen eine pathologisch komplette Remission/PCR (Tumor verschwindet während der Behandlung vollständig) erreicht wird, erhöht. Auch das ereignisfreie Überleben – disease free survival – ist eindeutig verlängert. In die Studie wurden Patientinnen mit HER2-positivem, örtlich fortgeschrittenem (LABC) oder entzündlichem Brustkrebs (IBC) eingeschlossen.

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Dem Krebs den Saft abdrehen

Tumore entwickeln ihr eigenes System von neu ausgebildeten Blutgefäßen, um ihre Versorgung mit Blutnahrung sicherzustellen.

Ein Ansatz in der Krebsbehandlung ist daher, gezielt die Gefäßneubildung des Tumors (Neo-Tumorangiogenese) zu verhindern – auf Deutsch gesagt: der Krebs soll möglichst „verhungern“.

Ein erfolgreiches Beispiel für einen solchen Gefäßneubildungs-Hemmer ist der Wirkstoff Bevacizumab (Avastin®). Dieser monoklonale Antikörper (alle Medikamente, die auf –mab enden, deuten auf einen „monoclonal antibody“ hin) ist der erste zugelassene Antikörper, der sich gegen VEGF-Wachstumsantennen (VEGF-Rezeptoren) auf der Oberfläche neugebildeter Gefäßzellen etwa von Brustkrebs richtet.

Bevacizumab ist derzeit in Verbindung mit einer taxanhaltigen Chemotherapie (Paclitaxel) oder mit Capecitabin (Xeloda®) für die Erstbehandlung von Frauen mit einem metastasierten, HER2-negativen Brustkrebs eingesetzt.

Der Einsatz von Bevacizumab wird allerdings kritisch betrachtet. Die beiden Zulassungsstudien für Brustkrebs haben keine Verlängerung des Überlebens gezeigt, lediglich die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (= time to progression/TTP) hat sich um 5,5 Monate (in der Verbindung mit Paclitaxel) bzw. 3,6 Monate (in der Verbindung mit Capecitabin) verlängert. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Verabreichung von Bevacizumab wird weiterhin durch zahlreiche und heftige Nebenwirkungen getrübt.

Über die Wirkung von Bevacizumab als Behandlungsmöglichkeit nach der Erstdiagnose soll beispielsweise die BEATRICE-Studie Auskunft geben.

An dieser Studie können alle Frauen teilnehmen, die einen dreifach hormonrezeptor-negativen (Triple-negative) Brustkrebs haben.

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Dialog unterbrochen – Signalübertragungshemmer

Zunehmend kommen Forscher den Wegen der Signalübertragung (Signaltransduktion) auf die Spur.

Darunter sind Prozesse zu verstehen, mit denen die Zelle auf äußere Reize antwortet, diese in eine andere Sprache umwandelt, die das Regiezentrum im Inneren der Zelle verstehen kann, und dann dorthin weiterleitet. An diesen „Übersetzungsarbeiten“ zwischen Empfangsantennen und Zellinnerem sind oft eine Vielzahl von Enzymen und sekundären Botenstoffen (Second Messenger) in einer Art Kettenreaktion (Signalkaskade) beteiligt. Diese speziellen Empfangsantennen nennt man im Fachjargon „Rezeptor-Tyrosin-Kinasen“.

Das wachsende Verständnis von Signalkaskaden hat zur Entwicklung von sogenannten „small molecules“ geführt. Diese kleinen, chemisch hergestellten Moleküle, hemmen – im Gegensatz zu den an der Zelloberfläche wirkenden Antikörpern – im Inneren der Krebszelle gezielt die Aktivität von Botenstoffen der Signalübertragung, sie greifen also in den „Dialog“ innerhalb der Tumorzelle und zwischen den Tumorzellen ein.

Die Enzyme, aus denen diese dominosteinartigen Signalkaskaden aufgebaut sind, nennt man Kinasen und Phosphatasen. Beide Enzyme gelten inzwischen als vielversprechende Angriffspunkte bei maßgeschneiderten Krebstherapien.

In der ANTI-HER2-Therapie von Brustkrebs wird der bereits vorher erwähnte Tyrosinkinase-Hemmer Lapatinib eingesetzt, – er blockiert die Rezeptoren bzw. Enzyme, die Wachstumssignale an die Rezeptor-Familie HER-1 und HER-2 weiterleiten. In Verbindung mit Capecitabin ist er bereits zugelassen bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs. Seit April 2012 kann Lapatinib auch beim so genannten HER2- und Hormonrezeptor-positiven metastasierten Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer eingesetzt werden. Für die adjuvante und neoadjuvante Therapie und eine antiangiogenetische, über weitere Kombinationsmöglichkeiten laufen im Moment Klinische Studien.

Weitere Tyrosinkinase-Hemmer werden in Brustkrebsstudien derzeit auf ihren möglichen Einsatz geprüft:

  • Sorafenib (Nexavar®) (Multi-Kinase-Hemmer, hemmt wichtige Enzyme für die Krebsentwicklung, neben der wachstumshemmenden Eigenschaft soll Sorafenib auch nämlich die Blutversorgung des Tumors blockierende Wirkung haben, eine Brustkrebsstudie mit Sorafenib ist
    SOFIA)
  • Pazopanib (Votrient®) (Mischung aus Neo-Angiogenesehemmer und Multi-Kinase-Hemmer, eine Brustkrebsstudie mit Pazopanib ist PazoX)
  • Neratinib (Blockade von HER2, HER1 und HER4, Infos zu einer laufenden Studie)

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Wachstum gehemmt – mTOR-Kinase-Hemmer

Bei mTOR handelt es sich um die Abkürzung von „mammalian Target of Rapamycin“. Alle gezielten Medikamente mit der Endung „-imus“ sind so genannte mTOR-Kinase-Hemmer. Sie hemmen das Zellwachstum und die Zellteilung durch die Blockierung des mTOR-Proteins, einen Eiweiß-Stoff, der eine entscheidende Rolle beim Wachstum der Tumorzellen spielt.

Das Medikament Everolimus (Afinitor®) greift in die Krebsgefäßbildung (Tumor-Angiogenese) ein und erhöht die Empfindlichkeit (Sensitivität) gegenüber einer Chemotherapie. In Verbindung mit Lapatinib und Bevacizumab gibt es auch hier die Möglichkeit bei Erstbehandlung von Brustkrebs an einer Klinischen Studie teilzunehmen.

In der BOLERO-2-Studie hat die Kombinationsbehandlung von Everolimus (Afinitor®) und dem Aromatasehemmer Exemestane (Aromasin®) beim metastasierten Brustkrebs von 700 Patientinnen die Zeit ohne weiteres Tumorwachstum (= progressionsfreie Überlebenszeit) verdoppelt. Seit Juli 2012 ist diese Kombination in Europa nun zur Behandlung des hormonrezeptor-positiven, HER2/neu-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms zugelassen. Einzelheiten finden Sie im Artikel der Pharmazeutischen Zeitung online und der Medienmitteilung von Novartis.

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Testphase – PARP-Hemmer

Bei PARP handelt es sich um die Abkürzung von „Poly-ADP-Ribose-Polymerase“, ein Enzym zur Reparatur von DNA-Schäden an normalen oder auch entarteten Zellen. Alle gezielten Medikamente mit der Endung „-rib“ sind so genannte PARP-Hemmer. Die Hemmung des PARP-Enzyms soll die Selbstreparatur von Tumorzellen einschränken und damit die Tumorzelle in den künstlich ausgelösten Zelltod (= Apoptose) bringen. Derzeit werden drei Wirkstoffe (Olaparib, Iniparib und Veliparib) in klinischen Studien (Phase III) auf die neoadjuvante, adjuvante und palliative Behandlung von Brustkrebs getestet.

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Nebenwirkungen zielgerichteter Therapien

Auch bei den individuell maßgeschneiderten Behandlungen treten Nebenwirkungen auf, diese sind – abhängig von der Wirkstoffgruppe - sehr unterschiedlich. Ihr Arzt kann Ihnen empfehlen, wie Sie (vorbeugend) mit den Nebenwirkungen umgehen können.

Nachfolgend finden Sie eine Übersicht charakteristischer, schwerwiegender Nebenwirkungen nach Wirkstoffklasse:

Wirkstoffgruppe mögliche Nebenwirkungen
HER2-Antikörper
  • allergische Reaktionen möglich > wird immer in Begleitung von Anti-Allergika verabreicht
  • besonders in Verbindung mit Anthrazyklinen Schwächung des Herzmuskels > Überwachung mit Herzultraschall nötig
Tyrosin-Kinase-Hemmer
  • Veränderungen an Haut, Nägeln und Haaren
  • Haut gelblich, trocken, rissig
  • akneartige Hautausschläge möglich
  • Hand-Fuß-Syndrom: Pusteln mit Rötungen und Blasenbildung an Handflächen und Fußsohlen
  • Haare dünner oder andere Farbe
  • Fatigue
  • Brechreiz und Durchfälle
Neo-Angiogenese-Hemmer
  • Bluthochdruck
  • Blutungsneigung
  • Wundheilungsstörungen
  • Magengeschwüre
  • Magendurchbruch
PARP-Hemmer keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, da diese Medikamente nur auf Krebszellen wirken (also sehr selektiv sind)
mTOR-Hemmer
  • Hautveränderungen zu Beginn der Behandlung
  • schmerzhafte Entzündungen der Mundschleimhaut
  • Akne
  • Lymphödeme
  • Diabetes

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Anti-Angiogenese – den Tumor aushungern

Ziel der Anti-Angiogenese ist es, die Entstehung von neuen Blutgefäßen zu unterdrücken, den Krebszellen die Versorgungswege abzuschneiden und somit ein weiteres Tumorwachstum möglichst weit hinauszuzögern. Dies wird seit einiger Zeit durch den Einsatz neuer Medikamente versucht, die bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs eingesetzt werden.

Der Tumor weicht auf die Strategie der Angiogenese (Blutgefäßneubildung) aus, weil er immer wieder neuen Sauerstoff und Nährstoffe braucht, um sich gut zu versorgen und erfolgreich weiter zu wachsen. Damit dies gelingt, setzen Tumorzellen verschiedene Gefäßwachstumsfaktoren VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) frei. Diese senden Signale an Blutgefäße und spornen sie zu neuem Wachstum an. Medikamentöse Gegenspieler dieses Tricks sind die Anti-Angiogenese-Hemmer, wie etwa der Antikörper Bevacizumab. Er bindet und blockiert diese Wachstumsfaktoren.

Der Tumor ist unterversorgt und macht allmählich schlapp.

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